12岁儿童服用阿奇霉素后死亡！这5类药易诱发室速，须牢记！

不常见，但可致命的严重不良反应。

不久前，一位12岁的男孩在使用5天的阿奇霉素后，出现QT间期延长，很快引发多形性室性心律不整，抢救后不治死亡的推文被反复刷屏——

其实除了阿奇霉素，还有其他的抗生素也曾出现这样的现象。这与抗生素所致心律失常、延长QT间期，进而导致尖端扭转性室速（TdP）有关，若抢救不及时，甚至可导致死亡！

那么什么是TdP？有哪些抗菌药物也会引起这样的副作用呢？下面就让我们一一来介绍吧。

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什么是TdP？

TdP是多形性室速的一个特殊类型，是一种比较严重的室性心律失常，发作时呈室性心动过速的特征。尖端扭转型室速这一名称的由来与其发作时心电图的表现有关，QRS波的振幅与波峰呈周期性改变，就像围绕基线连续扭转，多伴有QT间期延长。

药物引起的TdP是一种不常见，但可致命的严重不良反应。可能引起TdP的药物有很多，包括抗菌药物、抗抑郁药、抗精神病药和抗催吐药等。

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药物引起TdP的危险因素

药物诱发的QT间期延长存在许多可能导致TdP的危险因素，如：低钾血症、低镁血症、心动过缓、遗传因素、性别（女性比男性更易发生）以及使用延长QT间期的药物等。

此外，心衰也是诱发TdP的危险因素。

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抗菌药物诱发TdP的机制

抗菌药物诱发TdP与多种因素有关，其中药物阻断延迟整流钾电流（I_kr）引起QT间期延长是药物致TdP的重要机制。

抗菌药物阻断了心室肌细胞膜上快速激活的I_kr，使得心肌复极时间及动作电位时间延长，表现为体表心电图QT间期延长。

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药物诱发TdP的危险分层

2016年美国心脏协会（AHA）在Circulation上发布了有关可能引起或加重心衰的药物的声明 。文中将能导致TdP的药物进行了汇总，并按照TdP风险进行分类——

• 已知有TdP风险：药物延长QT间期，并明确增加TdP风险，即使按照推荐使用；

• 可能有TdP风险：药物可引起QT间期延长，但目前缺乏按照推荐用药增加TdP风险的证据；

• 特定条件下有TdP风险：药物只在特定条件下增加TdP风险（如过量、低钾血症、药物相互作用）或造成促进/诱发TdP的情况（如抑制QT延长药物的代谢，或造成电解质紊乱而诱发TdP）；

• 先天性长QT间期避免应用的药物：对于先天性长QT间期的患者，这些药物造成特殊TdP风险，包括以上3种药物及其他本身不延长QT间期的但因肾上腺素样作用而具有特殊风险的药物。

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引起TdP的抗菌药物

引起TdP的抗菌药物不多，主要包括喹诺酮类、大环内酯类、三唑类等，如下：

1

氟喹诺酮类：

左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星、加替沙星*、吉米沙星。

氟喹诺酮类抗菌药物导致QT间期延长及TdP已有不少报道，潜在的QT间期延长被认为是喹诺酮类药物的典型不良反应。随着施贵宝公司的加替沙星撤市后，氟喹诺酮类药物可致心脏毒性受到了更多的关注。

有学者将莫西沙星与左氧氟沙星致QT间期延长做过比较研究，研究人群为高危的老龄社区获得性肺炎患者，最后发现莫西沙星与左氧氟沙星相比，在致QT间期延长上风险相当。目前的研究表明环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星相较于其他喹诺酮类，致心脏毒性较小。

*加替沙星2006年已撤市。

2

大环内酯类：

阿奇霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、泰利霉素。

大环内酯类药物已明确报道具有QT间期延长、导致TdP和心源性猝死等副作用。较早被发现了具有TdP的是红霉素和克拉霉素，而阿奇霉素在很长一段时间内都被认为是具有很小的心脏毒性，直到近年来，越来越多关于阿奇霉素致心律失常的案例被报道，才引起人们对于阿奇霉素致TdP的关注。

Milberg等研究人员在动物实验中证实，致心律失常能力依次为：

红霉素＞克拉霉素＞阿奇霉素

2019年的一篇研究表明，在非ICU的社区获得性肺炎患者中，与莫西沙星和左氧氟沙星相比，红霉素有更高的心脏毒性。

3

 β-内酰胺类：

头孢拉定、头孢哌酮。

在可能引起或加重心衰的药物的声明中，没有β-内酰胺类抗菌药物的记录，但是在国内的文献中，可见致QT间期延长的少量的报道。

4

 抗真菌类：

伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、酮康唑、两性霉素B。

咪唑类抗真菌药致TdP时，常合并低钾、应用CYP3A4抑制剂、基础QT间期延长等其他危险因素。

5

 其他：

磷霉素、克林霉素、特拉万星、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、甲硝唑。

所有抗菌药物按照TdP风险分层，如下表所示：

表1：危险分层

   总    结   

以上列出的药物虽然有致TdP的不良反应，但是药物诱发的TdP与多种因素有关，对于高危患者（如患者本身心电图提示有QT间期较长、脑卒中、电解质紊乱）应尽量减少联合使用可延长QT间期的药物。

参考文献：
[1]Postma, D.F., et al., Cardiac events after macrolides or fluoroquinolones in patients hospitalized for community-acquired pneumonia: post-hoc analysis of a cluster-randomized trial. BMC Infectious Diseases, 2019. 19(1).[2]Morganroth, J., et al., A Randomized Trial Comparing the Cardiac Rhythm Safety of Moxifloxacin vs Levofloxacin in Elderly Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia. Chest, 2005. 128(5): p. 3398-3406.[3]Page, R.L., et al., Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure. Circulation, 2016. 134(6).[4]Milberg, P., et al., Divergent Proarrhythmic Potential of Macrolide Antibiotics Despite Similar QT Prolongation: Fast Phase 3 Repolarization Prevents Early Afterdepolarizations and Torsade de Pointes. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002. 303(1): p. 218-225.[5]肖桂荣，吴逢波，唐尧.抗菌药物诱导尖端扭转型室速16例及文献分析. 华西医学2011,26（11）

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本文首发：医学界心血管频道本文作者：陈默

责任编辑：李小荣

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